Millais'in en ikonik eseri ve muhtemelen tüm erken Pre-Raphaelite tablolarının en ünlüsü olan Shakespeare'in Hamlet'inden, Ophelia...  Babasının öldürülmesinin ardından kederden deliye dönen Hamlet'in sevgilisinin kendisini bir derede boğduğu anı tasvir ediyor. Sırtüstü, bulanık suda, kolları uzatılmış halde yüzerken tasvir edilmiş. Unutulmaz yüz ifadesi çevresinin zengin doğal tonlarına vurgu yapıyor. Resim, Millais'in boyayı, ışığı, dokuları ve doğal ayrıntıları hassasiyetle yakalayan bir dokunuşla ustaca uygulama yeteneğini gösteriyor. Ancak Ophelia'nın tablosunun ressam için çok çileli olduğu söylenebilir. Ophelia için Ewell yakınlarındaki Hogsmill nehrinde on bir saat çalışmış ve karısına şu mektubu yazmıştır.

"Benim çektiğim çile, şimdiye kadar tecrübe ettiklerimden daha çetin. Surrey sivri sinekleri insan etine ayrı bir şehvet duyuyor... Bir tarlaya izinsiz girmek ve samanları çiğnemek suçundan yargıç huzuruna çıkmak ile tehdit edildim... Ayrıca neredeyse boğularak Leydi Ophelia'nın acısını deneyimlememe ramak kalmıştı... Kuşkusuz bu koşullar altında bir resim yapmak, bir katil için asılmaktan daha büyük bir ceza olacaktır. "

Ophelia betimlemesini Elizabeth Siddal adında genç bir kadından alıyor Ophelia'yı bu kadar etkili bir kadın kahramanın hikayesi haline getiren aslında onun hikayesi diyebiliriz. Ophelia dört aylık bir süre de yapıldığı için bu süre zarfında Siddal'ın her seferinde saatlerce ılık suyla dolu bir küvette yatması gerekiyordu. Siddal'ın babası duruma o kadar çok sinirlenmiştir ki eğer kızının tıbbi masraflarını karşılamaz ise Millais'i mahkemeye vermekle tehdit etmiştir. 

Siddal'in hikayesini bilirseniz bu tablo size daha anlamlı gelebilir. Çizimler sırasında Mallais'in okulundan Dante Gabriel Rosetti ile tanışan Siddal, Rosetti'ye gönlünü kaptırır. Siddal, çift 1860'ta evlenmeden önce birkaç yıl Rossetti'nin bir süre gözdesi olur. Ancak, ilişkileri Rossetti'nin sürekli çapkınlığı ve hasta Siddal'ın devam eden melankoli ruh hali, hastalığı ve afyon bağımlılığı yüzünden bir türlü rayına oturamaz.Zaten afyon bağımlısı olan Siddal 1862 yılında bir kız dünyaya getirdikten sonra postpartum depresyon yaşar ve doz aşımından birkaç gün sonra ölür. Aşırı dozun kasıtlı mı yoksa kazara mı olduğu bilinmemektedir.